Actionner un interrupteur et rendre les cancers autonomes

Jul 25, 2023

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Des chercheurs de Stanford ont conçu une étrange nouvelle molécule qui pourrait conduire à des médicaments qui armeraient les gènes et inciteraient les cancers à agir contre eux-mêmes.

Par Gina Kolata

Dans chaque cancer se trouvent des molécules qui provoquent une croissance mortelle et incontrôlable. Et si les scientifiques pouvaient connecter ces molécules à d’autres qui provoquent l’autodestruction des cellules ? Les moteurs mêmes de la survie d’un cancer pourraient-ils plutôt activer le programme visant à sa destruction ?

Cette idée est venue comme une révélation au Dr Gerald Crabtree, biologiste du développement à Stanford, il y a quelques années, lors d'une promenade à travers les séquoias près de chez lui dans les montagnes de Santa Cruz.

«J'ai couru chez moi», a-t-il déclaré, enthousiasmé par l'idée et par la planification des moyens de la faire fonctionner.

Maintenant, dans un article publié mercredi dans la revue Nature, le Dr Crabtree, fondateur de Shenandoah Therapeutics, qui développe des médicaments contre le cancer, avec Nathanael S. Gray, professeur de biologie chimique et systémique à Stanford, et leurs collègues rapportent que ils ont fait ce qu'il avait imaginé lors de cette promenade. Bien que le concept soit loin d’être un médicament qui pourrait être administré aux patients atteints de cancer, il pourrait constituer une cible pour les développeurs de médicaments à l’avenir.

"C'est très cool", a déclaré Jason Gestwicki, professeur de chimie pharmaceutique à l'Université de Californie à San Francisco. "Cela transforme quelque chose dont la cellule cancéreuse a besoin pour rester en vie en quelque chose qui la tue, comme changer votre vitamine en poison."

"Il s'agit d'une nouvelle façon potentiellement de retourner le cancer contre lui-même", a déclaré le Dr Louis Staudt, directeur du Center for Cancer Genomics à l'Institut national du cancer. Le Dr Staudt a écrit un éditorial pour accompagner l'article du Dr Crabtree.

Une fois le traitement développé, il a ajouté : « J’adorerais l’essayer dans le cadre d’un essai clinique avec nos patients qui ont épuisé toutes les autres options. »

Dans des expériences en laboratoire avec des cellules d'un cancer du sang, un lymphome diffus à grandes cellules B, les chercheurs ont conçu et construit des molécules qui relient deux protéines : BCL6, une protéine mutée sur laquelle le cancer s'appuie pour se développer et survivre de manière agressive, et une protéine cellulaire normale. qui active tous les gènes dont il s'approche.

La nouvelle construction, une molécule en forme d’haltère, ne ressemble à rien de ce que l’on voit dans la nature. BCL6, à une extrémité de l'haltère, guide la molécule vers les gènes de mort cellulaire qui font partie de l'ADN de chaque cellule et sont utilisés pour se débarrasser des cellules qui ne sont plus nécessaires. Mais lorsqu’une personne souffre d’un lymphome diffus à grandes cellules B, BCL6 a désactivé ces gènes de mort cellulaire, rendant les cellules essentiellement immortelles.

Lorsque l'haltère, guidé par BCL6, s'approche des gènes de mort cellulaire, la protéine normale située à l'extrémité de l'haltère arme ces gènes de mort. Contrairement à d’autres processus cellulaires qui peuvent être inversés, l’activation des gènes responsables de la mort cellulaire est irréversible.

La nouvelle approche pourrait constituer une amélioration par rapport à la tâche difficile consistant à utiliser des médicaments pour bloquer toutes les molécules BCL6. Avec les molécules en forme d’haltère, il suffit de recâbler juste une partie des molécules BCL6 pour tuer les cellules.

Le concept pourrait potentiellement fonctionner pour la moitié de tous les cancers, qui présentent des mutations connues entraînant la formation de protéines responsables de la croissance, a déclaré le Dr Crabtree. Et comme le traitement repose sur les protéines mutées produites par les cellules cancéreuses, il pourrait être extrêmement spécifique, épargnant les cellules saines.

Le Dr Crabtree a expliqué les deux domaines de découverte qui ont rendu le travail possible. L’une d’entre elles est la découverte de « gènes conducteurs », c’est-à-dire plusieurs centaines de gènes qui, lorsqu’ils sont mutés, entraînent la propagation du cancer.

La seconde est la découverte des voies de mort dans les cellules. Ces voies, a déclaré le Dr Crabtree, « sont utilisées pour éliminer les cellules qui sont devenues indésirables pour une raison ou une autre » – 60 milliards de cellules chez chaque individu chaque jour.

La quête consistait à faire communiquer les voies qui conduisent à la croissance des cellules cancéreuses avec les voies silencieuses qui conduisent à la mort cellulaire, ce qu’elles ne feraient normalement pas.

Lorsque la molécule hybride a dérivé vers l’ADN des cellules, elle a non seulement activé les gènes de mort cellulaire, mais a également fait bien plus. BCL6 a guidé l’hybride vers d’autres gènes que le cancer avait réduits au silence. L’hybride a réactivé ces gènes, créant un chaos interne dans la cellule.